I batteri esposti ai farmaci antivirali sviluppano la croce antibiotica

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 837 (2023) Citare questo articolo

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I farmaci antivirali sono utilizzati in tutto il mondo come trattamento e profilassi per le infezioni virali acute e a lungo termine. Anche se è stato dimostrato che gli antivirali hanno effetti fuori bersaglio sulla crescita batterica, il potenziale contributo degli antivirali alla resistenza antimicrobica rimane sconosciuto. Qui abbiamo esplorato la capacità di diverse classi di farmaci antivirali di indurre resistenza antimicrobica. I nostri risultati stabiliscono la capacità precedentemente non riconosciuta degli antivirali di alterare ampiamente i profili fenotipici di resistenza antimicrobica dei batteri gram-negativi e gram-positivi Escherichia coli e Bacillus cereus. I batteri esposti agli antivirali tra cui zidovudina, dolutegravir e raltegravir hanno sviluppato resistenza crociata agli antibiotici comunemente usati tra cui trimetoprim, tetraciclina, claritromicina, eritromicina e amoxicillina. Il sequenziamento dell’intero genoma di isolati di E. coli antivirali resistenti ha rivelato numerose mutazioni uniche di singole coppie di basi, nonché inserzioni e delezioni di coppie di basi multiple, in geni con ruoli noti e sospetti nella resistenza antimicrobica, compresi quelli che codificano per pompe di efflusso multifarmaco, trasporto di carboidrati e il metabolismo cellulare. I cambiamenti fenotipici osservati insieme ai risultati genotipici indicano che i batteri esposti a farmaci antivirali con proprietà antibatteriche in vitro possono sviluppare mutazioni di resistenza multiple che conferiscono resistenza crociata agli antibiotici. I nostri risultati sottolineano il potenziale contributo dell’uso su larga scala di farmaci antivirali allo sviluppo e alla diffusione della resistenza antimicrobica negli esseri umani e nell’ambiente.

I farmaci antivirali sono utilizzati in tutto il mondo per curare malattie virali che colpiscono milioni di vite umane. Gli antivirali attenuano l'infezione virale inibendo la capacità del virus di replicarsi, spesso prendendo di mira le proteine o gli enzimi utilizzati da un virus per infettare, moltiplicarsi o rilasciare nuove particelle virali da un ospite1. Novanta antivirali sono attualmente (a partire dal 2017) approvati dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti, inclusi antivirali a composto singolo e combinazioni per il virus dell'influenza, l'epatite B e C, il virus dell'herpes simplex 1 e 2 e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV )2. Nel mondo, si stima che 38 milioni di persone siano infette dal virus HIV3. Trecentoventicinque milioni di persone convivono con l'epatite B e/o C4 e oltre 3,7 miliardi di casi di virus dell'herpes simplex di tipo 1 si riscontrano solo in individui di età inferiore ai 50 anni5. Si stima che ogni anno in tutto il mondo si verifichino dai tre ai cinque milioni di casi gravi di infezione da virus influenzale6. Poiché il numero di casi di malattie virali aumenta ogni anno, si prevede che aumenterà anche l’uso di farmaci antivirali7. Alcune infezioni virali come l'influenza stagionale possono essere trattate solo con una terapia antivirale a breve termine; altri, come l'HIV/AIDS, possono richiedere un trattamento antivirale a lungo termine o a vita. Inoltre, la pandemia in corso di SARS-CoV-2 si aggiunge all’elenco delle malattie virali globali trattate con farmaci antivirali8.

Dato l’ampio utilizzo di farmaci antivirali in tutto il mondo, è necessario considerare anche le conseguenze impreviste dei farmaci antivirali. I farmaci antivirali hanno lo scopo di colpire specificamente la replicazione virale; tuttavia, gli antivirali possono avere effetti fuori bersaglio, inclusa l’inibizione della crescita batterica9,10,11,12. L'attività antibatterica di diversi farmaci antivirali ha portato nell'ultimo decennio ad un crescente interesse nel riutilizzare gli antivirali analoghi nucleosidici, in particolare, per il trattamento delle infezioni batteriche multiresistenti13,14,15. Tuttavia, l’attività antibatterica di molti farmaci antivirali solleva anche la questione se gli antivirali possano contribuire alla resistenza antimicrobica, che comprende la presenza, lo sviluppo, la diffusione e il trattamento delle infezioni resistenti agli antimicrobici. A livello globale, la resistenza antimicrobica è una delle dieci principali minacce per la salute umana16. Nei soli Stati Uniti si contano ogni anno oltre 2,8 milioni di infezioni resistenti agli antibiotici e oltre 35.000 decessi dovuti alla resistenza agli antibiotici17. La maggior parte delle discussioni sul controllo della resistenza antimicrobica si concentra sull’uso giudizioso degli antibiotici prescritti e sull’igiene18,19. Tuttavia, la comprensione dell’intero spettro dei fattori che contribuiscono alla resistenza antimicrobica rimane incompleta. Anche i prodotti farmaceutici non antibiotici come gli antivirali possono contribuire allo sviluppo della resistenza antimicrobica su scala globale, ma è necessaria la ricerca per comprendere appieno come i farmaci con proprietà antibatteriche possano portare a mutazioni nei batteri e causare resistenza crociata agli antibiotici.

10%) reduction in growth of the antiviral-treated bacteria compared to untreated controls (Supplementary Data 3, Supplementary Fig. 2). Differences were determined significant if the p-value of the t-test met the threshold (p < 0.005). All significant differences were further differentiated according to their degree of significance (from most to least significant: p < 0.00005, p < 0.0005, p < 0.005) for comparative purposes. Results that were not significant were interpreted as no significant difference in growth between the drug-treated condition and the untreated condition./p>

5) of antiviral-resistant isolates from each antiviral exposure will help answer whether antiviral-resistance mutations are consistent or stochastic. Given the diversity of gram-positive and gram-negative bacteria, using additional strains of E. coli and expanding this work beyond E. coli and B. cereus will help elucidate the broader implications for the effects of antibacterial antivirals on bacterial communities such as those found in environmental waters, wastewater treatment plants, and the human gut. Mechanisms of resistance to antiviral drugs are likely to vary across species and even strains of bacteria, and the patterns of cross-resistance that arise may therefore also be heterogeneous. The effects of mixtures of drugs—similar to those relevant in the human body or the highly heterogeneous context of wastewater—on bacteria also warrants further investigation. As the use and manufacture of antivirals continues to expand worldwide, it will be essential to realize the full potential contribution of antivirals to antimicrobial resistance both in the human body and in the environment. The risk of developing antimicrobial resistance due to the presence of antivirals may also be highest where the burden of viral disease—and concurrent use of antiviral drugs– is also highest. Lack of wastewater infrastructure is likely to compound the risk as untreated wastewater is discharged into the environment, and with it, high concentrations of antiviral drugs and bacteria./p>98% purity. Based on solubility, stock solutions of 1, 2 or 10 mg/mL were made in MilliQ water or DMSO and stored in amber vials in 4 °C. E. coli (B strain, product number 12-4300) was purchased from Carolina. B. cereus was purchased from Ward’s Science (WARD470176-602). Multidrug-resistant E. coli (product number BAA-2471) was purchased from ATCC./p>

0.005 considered not significant, p < 0.005, p < 0.0005, or p < 0.00005)./p>